| ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО
ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ |
| 
| НАЦИОНАЛЬНЫЙ
СТАНДАРТ
РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ | ГОСТ Р
52249-
2009 |
ПРАВИЛАПРОИЗВОДСТВА
И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
| 
| Москва
Стандартинформ
2009 |
Предисловие
Цели и принципы стандартизации вРоссийской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ "Отехническом регулировании", а правила применения национальных стандартовРоссийской Федерации - ГОСТ Р1.0-2004 "Стандартизация в Российской Федерации. Основныеположения"
1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров поконтролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) на основе собственного аутентичногоперевода Правил, указанных в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом постандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств»
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ приказомФедерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая2009 г. № 159-ст
4 Настоящий стандарт идентичен Правилампроизводства лекарственных средств для человека и животных Европейского Союза (EC Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use) по состоянию на 31.01.2009 г., заисключением приложения 20.
При применении настоящего стандарта рекомендуетсяиспользовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие имнациональные стандарты Российской Федерации, указанные в разделе «Сведения осоответствии ссылочных международных стандартов национальным стандартам»
5 ВЗАМЕН ГОСТ Р52249-2004
Информация об изменениях к настоящемустандарту публикуется в ежегодно издаваемом информационном указателе«Национальные стандарты», а текст изменений и поправок - в ежемесячноиздаваемых информационных указателях «Национальные стандарты». В случаепересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомлениебудет опубликовано в ежемесячно издаваемом информационном указателе«Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и текстыразмещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентствапо техническому регулированию и метрологии
Содержание
Введение
Настоящий стандарт является идентичным переводомправил GMP Европейского Союза (GMP ЕС) "Good Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Veterinary Use" no состоянию на 31 января2009 г.
Впервые правила GMP ЕСбыли приняты в России в 2004 г. в качестве ГОСТ Р52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственныхсредств", который соответствовал правилам GMP ЕС 2003 г. За истекшее времяв правила GMP ЕС внесены следующие существенные изменения и дополнения:
- добавлены новыетребования в основной текст;
- внесены изменения в:
- приложение 1Производство стерильных лекарственных средств;
- приложение 3Производство радиофармацевтических препаратов;
- приложение 7Производство лекарственных средств из растительного сырья;
- приложение 13Производство лекарственных средств для исследований;
- введены два новыхприложения:
- приложение 19Контрольные и архивные образцы;
- приложение 20 Анализрисков для качества;
- внесен ряд другихизменений.
Также была измененаструктура данного стандарта. В ГОСТ Р52249-2004 приложение 18 содержало "Руководство по производствуактивных фармацевтических субстанций (АФС)", что соответствовало ПравиламGMP ЕС на 2003 г. В новой редакции правил GMP ЕС требования к производству АФСперенесены из приложения в основную часть, которая содержит теперь две части:
- часть I Основныетребования и
- часть II Основныетребования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым вкачестве исходных материалов.
Приложение 18 отсутствует, хотя сохранен его номер.Такой порядок структуры стандарта сохранен и в ГОСТ Р 52249-2009.
В последнюю редакциюправил GMP ЕС введено приложение 20 об анализе рисков, являющееся текстомруководства ICH Q9 "Анализ рисков для качества" (Quality RiskManagement). Этот текст изложен неконкретно и непригоден к практическому применению.В связи с этим приложение 20 в текст нового стандарта не включено, о чемуказано в сносках в тексте стандарта, выделенных курсивом.
По тексту стандартаопущены ссылки на Директивы ЕС, содержащиеся в оригинале правил GMP ЕС.
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Good manufacturing practice for medicinal products (GMP) |
Датавведения – 2010-01-01
Настоящий стандартустанавливает требования к производству и контролю качества лекарственныхсредств для человека и животных.
Стандарт распространяется на все виды лекарственныхсредств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества,а также специальные требования к производству активных фармацевтическихсубстанций (частьII) и отдельных видов лекарственных средств (приложения 1 - 19).
Стандарт неустанавливает требований к обеспечению промышленной безопасности, пожарнойбезопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности другихвидов при производстве лекарственных средств.
ЧастьI
Основные требования
1 Организация работы по обеспечению качества
Общие положения
Производитель лекарственных средств долженорганизовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированносоответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и несоздавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качестваили эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несутруководители и все работники предприятия- производителя, а также поставщики идистрибьюторы.
Для достижения этойцели на предприятии-производителе на основе настоящего стандарта (правил GMP)должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организациюработы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков.
Должны бытьдокументально оформлены в полном объеме требования к системе обеспечениякачества и организован контроль эффективности ее функционирования. Все звеньяэтой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечитьнеобходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность зафункционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и уполномоченныхлиц.
Основные принципыобеспечения качества, правил GMP, контроля качества и системы анализа рисковвзаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производствалекарственных средств.
Обеспечение качества(управление качеством)
1.1 Обеспечениекачества (управление качеством) является комплексной задачей, решение которойтребует реализации всех мер, направленных на достижение установленныхтребований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основываетсяна выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.
Система обеспечениякачества (система качества) при производстве лекарственных средств должнагарантировать следующее:
I Лекарственныесредства разработаны с учетом требований настоящего стандарта (правил GMP).
II На всепроизводственные и контрольные операции разработана документация,соответствующая требованиям настоящего стандарта.
III Ответственность иобязанности всех работников четко определены.
IV Предусмотрены меры,обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочныхматериалов, соответствующих установленным требованиям.
V Контроль промежуточной продукции итехнологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация(испытания) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.
VI Производство иконтроль готовой продукции выполняются по утвержденным инструкциям (методикам),
VII Реализациялекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск недопускается. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукциипроизведена и проверена в соответствии с требованиями, установленными пригосударственной регистрации лекарственного средства.
VIII Существующаясистема мер обеспечивает качество лекарственных средств при их хранении,отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.
IX Порядок проведениясамоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективностьсистемы обеспечения качества.
Требования кпроизводству и контролю качества лекарственных средств (GMP)
1.2 Настоящий стандартнаправлен на обеспечение качества, т.е. обеспечение гарантии того, чтопроизводство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям,установленным при государственной регистрации, нормативной документации,стандартам качества, и продукция соответствует своему назначению.
Основные требованияGMP:
I Все производственныепроцессы должны быть четко регламентированы и должны периодическипересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролироватьстабильность производства лекарственных средств с заданным качеством всоответствии со спецификациями на них.
II Следует проводитьаттестацию (испытания) критических стадий процессов производства, в том числепри внесении существенных изменений в технологический процесс.
III Следует обеспечитьвсе необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т.ч.,включая наличие:
- обученного иаттестованного персонала;
- необходимыхпомещений и площадей;
- соответствующегооборудования и системы обслуживания;
- материалов, средствупаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;
- утвержденныхинструкций и методик;
- требуемых условийхранения и транспортирования.
IV Инструкции иметодики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменнойформе.
V Персонал должен бытьобучен правильному выполнению инструкций.
VI В процессепроизводства следует составлять протоколы (заполняемые рукописным способоми/или с применением технических средств), документально подтверждающиефактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий иполучение продукции требуемого качества в количестве, соответствующемустановленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколироватьв полном объеме.
VII Протоколы на сериюпродукции, в т.ч. на документацию по реализации продукции, должны даватьвозможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объемев доступной форме.
VIII Порядокреализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск дляее качества.
IX Следуеторганизовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.
X Рекламации накачество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшениякачества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.
Контроль качества
1.3 Контроль качестваявляется частью настоящего стандарта (правил GMP) и включает в себя отбор проб,проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации.Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпускпродукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний изапрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовойпродукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.
Основные требования кконтролю качества:
I Наличие необходимыхпомещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отборупроб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов,промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды всоответствии с требованиями настоящего стандарта (правил GMP).
II Проведение отборапроб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной иготовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками,утвержденными отделом контроля качества.
III Проведениеиспытаний аттестованными методами.
IV Составлениепротоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением техническихсредств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб,проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований вполном объеме.
V Подтверждение того,что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции(ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующиетребованиям, установленным при государственной регистрации, имеет требуемуючистоту, правильно упакована и маркирована.
VI Оформлениепротоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной,нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями.Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственнойдокументации и анализ отклонений от установленных требований.
VII Получениеразрешения на продажу или поставку любой серии продукции только послеподтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленнымпри государственной регистрации.
VIII Сохранениедостаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможнойпроверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в ихокончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.
Анализ качествапродукции
1.4Следует регулярно проводить анализ качества продукции и оформлять егодокументально в виде аналитического обзора для всех лицензированныхлекарственных средств, включая предназначенные только для экспорта, с цельюпроверки неизменности действующих процессов, соответствия спецификациямисходных материалов и готовой продукции для обнаружения любых изменений итенденций и подтверждения совершенствования продукции и процессов.Как правило, такой анализ следует проводить один раз в год, принимая вовнимание результаты проведенных ранее анализов.
Проведение анализадолжно включать в себя, как минимум, следующее:
I Анализ исходных иупаковочных материалов, используемых для производства продукции, обращая особоевнимание на материалы, полученные от новых поставщиков.
II Анализвнутрипроизводственного контроля (критических факторов) и контроля готовойпродукции.
III Анализ всех серий,для которых отмечены отклонения от спецификаций, и результатов расследованияэтих отклонений.
IV Анализ всехсущественных отклонений или несоответствий, результатов их расследования иоценка эффективности предпринимаемых корректирующих или предупреждающих мер.
V Анализ всехизменений, вносимых в процессы и/или аналитические методы.
VI Анализ изменений врегистрационной документации (представленных, принятых или отклоненных),включая изменения, относящиеся к продукции, предназначенной только дляэкспорта.
VII Анализ результатовконтроля стабильности и любых отрицательных тенденций.
VIII Анализ возвратовпродукции, связанных с качеством, рекламаций и отзывов продукции и результатовпроведенных ранее расследований.
IX Анализэффективности любых ранее внесенных изменений в процессы или оборудование сцелью их совершенствования.
X Анализ замечаний навновь зарегистрированные лекарственные средства или после внесения изменений вдокументы, относящиеся к государственной регистрации.
XI Рассмотрениерезультатов аттестации (испытаний) оборудования, процессов и технологическихсред, например, систем вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды,сжатого воздуха и др.
XII Рассмотрениеработы по контрактам (раздел7) с целью подтверждения ее соответствия действующим документам.
Производитель ивладелец регистрационного свидетельства (если они являются разными лицами)должны оценить результаты данного анализа, установить несоответствия и датьпредложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий инеобходимости проведения повторной аттестации (испытаний). Обоснования длятаких действий должны быть оформлены документально. Предпринимаемыекорректирующие и предупреждающие действия должны быть проведены эффективно и вустановленный срок. Следует разработать инструкции по контролю выполнения этихдействий и оценке их результатов. Эффективность этих инструкций должна бытьпроверена в процессе самоинспекций.
Если владелецрегистрационного свидетельства не является производителем продукции, то вспециальном соглашении между этими сторонами должна быть определенаответственность каждой стороны в отношении проведения анализа качества.Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукцииустановленным требованиям, совместно с держателем лицензии должно убедиться,что анализ качества проведен своевременно и надлежащим образом.
Анализ рисков
1.5 Анализ рисковявляется систематизированным процессом оценки, принятия решений и мер,связанных с рисками, влияющими на качество лекарственного средства. Он можетпроводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основепредшествующих данных) плане.
1.6 Система анализа рисков должна обеспечивать*:
- оценку риска длякачества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете,исходя из защиты потребителя;
- соответствиепринимаемых мер и. степень документального оформления процесса анализахарактера риска.
* В данном разделе правил GMP ЕС дана ссылка наприложение 20 по методам анализа рисков. В настоящий стандарт приложение 20 невключено ввиду его неконкретности и резкой критики в его адрес со стороныспециалистов.
2 Персонал
Организация ифункционирование производства и системы обеспечения качества лекарственныхсредств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналомнеобходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждогосотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники такжедолжны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфереих деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в соответствии с ихобязанностями, в т.ч. по правилам личной гигиены.
Общие положения
2.1 Предприятие должнобыть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимуюквалификацию и практический опыт работы. Должностные обязанности отдельногосотрудника не должны быть слишком большими и приводить к его чрезмернойзагруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.
2.2 Предприятие должноиметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящихработников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должныиметь достаточные полномочия для выполнения своих функций. Их полномочия могутбыть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточнуюквалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответственностисотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта, и недопускать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены.
Руководящие работники
2.3 Руководителипроизводства, руководитель службы (отдела) контроля качества и уполномоченноелицо (лица) должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочийдень. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны бытьнезависимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций,перечисленных в 2.5-2.7,допускается, при необходимости, передавать другим сотрудникам.
2.4 Обязанности уполномоченных лиц
a) В отношениилекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномоченное лицодолжно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена всоответствии с установленными требованиями.
b) В отношениилекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федерации,уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукциипрошла проверку в порядке, установленном в Российской Федерации.
c) До выдачи разрешения на выпуск лекарственныхсредств в сферу обращения уполномоченное лицо должно документально подтвердить,что каждая серия продукции удовлетворяет требованиям, установленным пригосударственной регистрации.
Квалификацияуполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям.Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия-производителялекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам,имеющим статус уполномоченного лица.
2.5 Основные обязанности руководителяпроизводства
I Организацияпроизводства и хранения продукции в соответствии с документацией с цельюобеспечения требуемого качества.
II Утверждениеинструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точноговыполнения.
III Контрольрассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами, имеющиминеобходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.
IV Контроль работыподведомственного подразделения, содержания помещений, эксплуатации итехнического обслуживания оборудования.
V Контроль проведенияработ по аттестации (испытаниям).
VI Организацияпервичного и последующего обучения производственного персонала.
I Утверждение илиотклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной иготовой продукции.
II Оценка протоколовна серию продукции.
III Проведениенеобходимых испытаний.
IV Утверждениеспецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик поконтролю качества.
V Допуск к работеспециалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль их деятельности.
VI Контроль работыподведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.
VII Контроль проведения аттестации (испытаний).
VIII Организацияпервичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела с учетомособенностей производства, Другие обязанности сотрудников службы контролякачества приведены в разделе 6.
2.7Руководители производства и службы контроля качества имеют ряд совместныхобязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности сучетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:
- утверждениеписьменных инструкций, методик и других документов, в т.ч. внесение изменений вних;
- контрольпроизводственной среды;
- контроль соблюденияправил производственной гигиены;
- аттестацию(испытания) процессов;
- обучение персонала;
- утверждение иконтроль поставщиков исходных материалов;
- утверждение иконтроль производителей, работающих по контракту;
- определение условийхранения материалов, продукции и контроль их соблюдения;
- хранение документов;
- постоянный контрольсоответствия требованиям настоящего стандарта;
- проведение инспекций,расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять накачество продукции.
Обучение
2.8Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятыхпроизводством или контролем качества (в т.ч. технический, обслуживающийперсонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников,деятельность которых может влиять на качество продукции.
2.9 Помимо базовогообучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновьпринятые сотрудники должны пройти обучение, соответствующее их должностнымобязанностям. Следует организовать периодическое обучение персонала и оцениватьэффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить попрограммам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела)контроля качества. На предприятии должна храниться документация о проведенииобучения.
2.10 Сотрудники,работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, вчистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующимиили сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
2.11 Посетители и/илинеобученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производствоми контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройтиинструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношениюспециальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательныйконтроль.
2.12 При обученииследует подробно разъяснять и обсуждать принципы обеспечения качества продукциидля их полного усвоения и дальнейшего применения.
Гигиена персонала
2.13 На предприятиидолжны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене персонала сучетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливатьтребования к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены иправилам ношения одежды. Данные инструкции должны соблюдать все сотрудники,связанные с нахождением в производственных помещениях и помещениях контролякачества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнениеперсоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения.
2.14 Все лица,принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должныбыть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состоянияздоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях,связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудникидолжны проходить повторный медицинский осмотр.
2.15 Лица синфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела недопускаются к производству лекарственных средств.
2.16 Одеждасотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствоватьназначению этого помещения.
2.17 Впроизводственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье,жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделийи личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающаяустановленные правила гигиены в производственных помещениях или других местах,которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.
2.18 Непосредственныйконтакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования,контактирующими с продукцией, не допускается.
2.19 Персонал долженпройти инструктаж по правилам мытья рук.
2.20 Специальныетребования, относящиеся к производству отдельных видов-продукций, например,стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.
3 Помещения и оборудование
Общие положения
Место расположения, проект, строительство, монтаж,оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствоватьхарактеру выполняемых работ. Планировочные решения помещений и конструкцияоборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведениеэффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестногозагрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любогофактора, ухудшающего качество продукции.
Помещения
Общие положения
3.1 Риск загрязненияматериалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственныхпомещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мерзащиты.
3.2 При эксплуатациипомещений следует соблюдать меры предосторожности. При этом проведение техническогообслуживания и ремонта не должно оказывать отрицательного влияния на качествопродукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии списьменными инструкциями.
3.3 Освещение,температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответствоватьназначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательноговлияния на работу оборудования и лекарственные средства во время ихизготовления и хранения.
3.4При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита отпроникания в них насекомых или животных.
3.5 В помещения недолжны допускаться лица, не имеющие права доступа в них. Производственные,складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться длясквозного прохода персонала, не работающего в них.
Производственная зона
3.6Для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений припроизводстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующиевещества (например, пенициллины) или биологические лекарственные средства(например, из живых микроорганизмов), следует предусмотретьспециальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование,средства обслуживания и др.). В одних и тех же помещениях не допускаетсяпроизводство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов,сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения.В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в однихпомещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдениемспециальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации(испытаний). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, недопускается производство ядов технического назначения (пестицидов игербицидов).
3.7 Планировочныерешения помещений, по возможности, должны соответствовать логическойпоследовательности производственных операций и обеспечивать выполнениетребований к чистоте.
3.8 Планировочныерешения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечиватьпоследовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить кминимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов,перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операцийпо производству или контролю.
3.9 Если исходные ипервичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасованные продуктыподвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений(стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений итрещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственнойи эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.
3.10 Конструкция иразмещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т.п. недолжны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживаниедолжно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
3.11 Трубопроводы длястоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованыустройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать примененияоткрытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобстваочистки и дезинфекции.
3.12 Впроизводственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемыхопераций и требований к окружающей среде, следует предусматривать эффективнуюсистему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и, при необходимости,влажности воздуха и его фильтрации.
3.13 Исходныематериалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
3.14Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборепроб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухихпродуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестногозагрязнения и проведению очистки.
3.15 Припроектировании (в т.ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковкилекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающиеперепутывание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.
3.16 Производственныепомещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах проведения визуальногоконтроля.
3.17Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если этоне создает помех для технологического процесса.
Зоны складирования
3.18 Зоныскладирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежащегохранения различных категорий материалов и продукции (исходного сырья иупаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;продукции, находящейся в карантине; разрешенной для выпуска, отклоненной,возвращенной или отозванной продукции).
3.19 Припроектировании и организации зон складирования следует предусматриватьнадлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, вних должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимостиследует обеспечивать специальные условия хранения (температура, влажностьвоздуха и т.п.) и их контроль.
3.20 В зонах приемки ивыдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита отнеблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки долженпредусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед ихскладированием.
3.21 Если режимкарантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоныдолжны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам,имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение,должна обеспечивать эквивалентную безопасность.
3.22 Отбор пробисходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. Приотборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямоеили перекрестное загрязнение.
3.23 Отклоненные,отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированныхзонах.
3.24 Сильнодействующиевещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.
3.25 Должно бытьобеспечено надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевойроли в подтверждении идентичности лекарственных средств.
Зоны контроля качества
3.26 Как правило,лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственныхпомещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических,микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны бытьотделены друг от друга.
3.27 Проектконтрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в нихоперациям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключенияперепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов идокументации.
3.28 Для размещениячувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей,вибрации, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут бытьпредусмотрены отдельные помещения.
3.29 Особые требованияпредъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцамиспецифических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.
Вспомогательные зоны
3.30 Комнаты отдыха иприема пищи должны быть отделены от других зон.
3.31 Помещения дляпереодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; ихпланировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Недопускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складскиезоны.
3.32 Ремонтные участкидолжны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. Принеобходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производствадолжны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
3.33 Помещения длясодержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованыотдельными системами вентиляции и отдельным входом.
Оборудование
3.34 Конструкция,монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствоватьего назначению.
3.35 Работы по ремонтуи техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательноговлияния на качество продукции.
3.36 Конструкцияпроизводственного оборудования должна обеспечивать удобство и возможность егоочистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии сподробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом ичистом состоянии.
3.37 Инвентарь иматериалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения.
3.38 Оборудованиедолжно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск загрязненияили выполнения ошибочных действий.
3.39 Технологическоеоборудование не должно влиять на качество продукции и представлять собойкакую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующиес продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять илиабсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции.
3.40 Погрешность весови другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным иконтрольным операциям, в которых они используются.
3.41 Периодичностькалибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов ивесов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы.Результаты калибровки (поверки) должны быть задокументированы.
3.42 Стационарныетрубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и,если требуется, направления потока.
3.43 Трубопроводы дляводы очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизованной и другихвидов воды) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которыхуказаны пределы микробного загрязнения и принимаемые меры в случае ихпревышения.
3.44 Неисправноеоборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или обозначатьсоответствующим образом.
4 Документация
Правильно составленнаядокументация является важной частью системы обеспечения качества. Четкоеоформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устномобщении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции.Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы насерию продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержатьошибок. Правильное и точное оформление документации имеет первостепенноезначение.
Общие положения
спецификация(specification): Документ, содержащий требования к материалам и продуктам,используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценкикачества лекарственных средств.
промышленныйрегламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке(manufacturing formulae, processing and packaging instructions): Документы,определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству иупаковке продукции.
инструкция, методика,процедура (procedure): Документ, содержащий указания повыполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию,контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатацииоборудования).
протокол на серию(record): Документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, вт.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовойпродукции.
4.2 Должен бытьустановлен порядок разработки, оформления, выдачи, изъятия документов и внесенияв них изменений. Документы должны соответствовать требованиям, установленнымпри регистрации лекарственного средства.
4.3 Документы должныбыть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.
4.4 Документ не должендопускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документадолжны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру,обеспечивающую простоту его проверки. Копии документов должны быть ясными ичеткими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможностьпоявления ошибок.
4.5 Документы следуетрегулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимоисключить использование устаревшей версии.
4.6 Не рекомендуетсяоформлять документы в рукописном виде. При необходимости данные в документвносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя былоудалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточносвободного места.
4.7 При внесенииизменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и подписьлица, внесшего это изменение. При необходимости следует указать причинувнесения изменений. Внесенные изменения не должны создавать затруднений длявосприятия исходного текста.
4.8 Протоколы следуетоформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом,чтобы можно было проследить все основные операции при производствелекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дняокончания срока годности готовой продукции.
4.9Запись данных может выполняться с использованием электронной техники,фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранениеинформации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следуетпроверять точность записей. При ведении документации в электронном виде праводоступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица ссоответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений иизъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использоватьсистему паролей или других средств; внесение особо важных данных должнопроверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции вэлектронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервныекопии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежныхсредствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.
Обязательнаядокументация
Спецификации
4.10 Спецификациисоставляют и утверждают на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию.При необходимости составляют спецификации на промежуточную и нерасфасованнуюпродукцию.
Спецификации наисходные и упаковочные материалы
4.11 Спецификации наисходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать всебя следующие данные:
a) описаниематериалов, в т.ч.:
- наименование ивнутризаводской код;
- ссылку нафармакопейную статью или другую нормативную документацию (при ее наличии);
- наименованиеутвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов;
- образец печатныхматериалов;
b) методики отборапроб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
c) количественные икачественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
d) условия хранения имеры предосторожности;
e) максимальный срокхранения до повторного контроля.
Спецификации напромежуточную и нерасфасованную продукцию
4.12 Спецификации напромежуточную и нерасфасованную готовую продукцию должны быть в наличии при ееприобретении или отгрузке и при использовании данных о промежуточной продукциипри оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичныспецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости отхарактера использования промежуточной или нерасфасованной готовой продукции.
Спецификации наготовую продукцию
4.13 Спецификации наготовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
a) наименованиепродукции и код (при необходимости);
b) составлекарственного средства или ссылку на соответствующий документ;
c) описаниелекарственной формы и данные об упаковке;
d) методики отборапроб и проведения испытаний (или ссылки на них);
e) количественные икачественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
f) условия хранения иособые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством (принеобходимости);
g) срок годности.
Промышленный регламенти технологические инструкции
Для каждого видапродукции должны быть разработаны и утверждены промышленный регламент итехнологические инструкции с указанием размера серии (могут быть объединены водном документе).
4.14 Данные о продуктевключают в себя:
a) наименование и кодв соответствии со спецификацией;
b) описаниелекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
c) перечень всехисходных материалов с точным наименованием, указанием их количества всоответствии с принятой номенклатурой, кодов, а также всех веществ, которыемогут преобразовываться в ходе технологического процесса;
d) ожидаемый выходготовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточныхпродуктов (при необходимости).
4.15 Технологическиеинструкции включают в себя:
a) данные о местенахождения производства и основном оборудовании;
b) инструкции поподготовке основного (критического) оборудования (например, по очистке, сборке,калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
c) подробноепостадийное описание технологического процесса (например, по контролюматериалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов,времени перемешивания, температуре и т.д.);
d) описание всех видоввнутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
е) условия хранениянерасфасованной продукции (в т.ч. требования к упаковке, маркировке) испециальные условия хранения (при необходимости);
f) специальные мерыпредосторожности.
Инструкции по упаковке
4.16 Для каждого видапродукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утвержденыинструкции по упаковке, включающие в себя:
a) наименованиепродукции;
b) описание еелекарственной формы и дозировки (при необходимости);
c) количество продуктав окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицахмассы или объема);
d) перечень всехупаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, вт.ч. количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода илиномера в соответствии с их спецификацией;
e) образец или копиюсоответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцыс указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;
f) специальные мерыпредосторожности, в т.ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки,гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
g) описание процессаупаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемымоборудованием;
h) подробное описаниепроведения внутрипроизводственного контроля, в т.ч. порядок отбора проб иуказание допустимых пределов.
Дополнительно могутбыть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленногорегламента.
Протоколы на сериюпродукции
4.17 На каждую сериюпродукции должен быть составлен протокол (протокол на серию продукции).Протокол должен храниться в установленном порядке и быть составлен всоответствии с требованиями промышленных регламентов и технологическихинструкций. Методика составления протокола должна исключать ошибки при егозаполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.
Перед началом любоготехнологического процесса необходимо выполнить проверку и оформить протокол отом, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержатостатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся кданному процессу, и готовы к использованию.
Протокол на сериюпродукции должен включать в себя следующие данные:
a) наименованиепродукта;
b) дату и время началаи окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;
c) фамилию и инициалысотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;
d) фамилию(и) иинициалы оператора(ов), ответственного(ых) за основные стадии производства, атакже фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций(например, взвешивания);
e) номер серии и/илиномер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, вт.ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанныхматериалов;
f) основныетехнологические операции или действия, а также основное оборудование;
g) протоколы внутрипроизводственногоконтроля с указанием исполнителей и полученных результатов;
h) выход продукции,полученной на основных производственных стадиях;
i) подробное описаниелюбых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций,подписанное ответственным лицом.
Протоколы на сериюпродукции должны быть оформлены документально одновременно с выполнениемсоответствующей операции. Протокол на серию продукции должен быть подписанлицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.
Протоколы на упаковкусерии продукции
4.18 Для каждой серииили части серии продукции должен быть составлен протокол на упаковку, которыйследует хранить в установленном порядке. Протокол должен соответствоватьтребованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Метод составленияпротоколов должен исключать ошибки при его заполнении. В протоколах должны бытьуказаны номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащейупаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
Перед началом любойупаковочной операции необходимо провести проверку и оформить протокол о том,что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержатостатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся кданному процессу, и готовы к использованию.
Протокол на упаковкусерии продукции должен включать в себя следующие данные:
a) наименованиепродукта;
b) дату(ы) и времяопераций по упаковке;
c) фамилии и инициалылица, ответственного за упаковку;
d) фамилии и инициалыупаковщиков, ответственных за различные стадии упаковки;
е) протоколы проверкисоответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т.ч., результатывнутрипроизводственного контроля;
f) подробные данные овыполнении операций по упаковке, в т.ч. ссылки на используемое оборудование иупаковочные линии;
g) образцы печатныхматериалов, в т.ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любойдополнительной информации;
h) подробное описаниелюбых отклонений от промышленного регламента, инструкций по упаковке иподписанное разрешение на отклонение;
i) количество инаименования выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на складпечатных материалов и нерасфасованной продукции и количество полученной готовойпродукции для составления общего баланса.
Эти данные следуетоформлять документально одновременно с выполнением соответствующей операции.Протокол на упаковку серии продукции должен быть подписан лицом, ответственнымза упаковку, с указанием даты.
Инструкции и протоколы
Приемка
4.19 Приемку каждойсерии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материаловпроводят в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки долженбыть оформлен протокол.
4.20 Протоколы приемкидолжны включать в себя следующие данные:
a) наименованиематериала по накладной и обозначение на упаковке;
b) внутризаводскоенаименование или код материала (если они отличаются от указанных в перечисленииа) );
c) дату приемки;
d) наименованияпоставщика и производителя (по возможности);
e) номер сериипроизводителя;
f) общее количествополученных материалов и число единиц упаковки;
g) номер, присвоенныйпосле приемки;
h) замечания(например, о состоянии упаковки).
4.21 Следуетразработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину ихранению исходных, упаковочных и других материалов.
Отбор проб
4.22 В инструкциях поотбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этихопераций, используемые методики и оборудование, количество отбираемыхматериалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшениекачества продукции (6.13).
Проведение испытаний
4.23 Следуетразработать и утвердить методики
